Gan nhiễm mỡ là gì? Các nghiên cứu khoa học về Gan nhiễm mỡ

Định nghĩa gan nhiễm mỡ

Gan nhiễm mỡ (Fatty Liver Disease - FLD) là tình trạng tích tụ mỡ, chủ yếu là triglyceride, trong các tế bào gan vượt quá 5% trọng lượng của gan. Đây là một trong những dạng rối loạn gan phổ biến nhất hiện nay, đặc biệt ở các quốc gia có tỷ lệ béo phì cao. Bệnh có thể diễn tiến âm thầm trong nhiều năm trước khi xuất hiện biến chứng nghiêm trọng như viêm gan, xơ gan hoặc ung thư gan.

Gan nhiễm mỡ được chia làm hai thể chính:

• Gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD - Nonalcoholic Fatty Liver Disease): thường gặp ở người không uống rượu hoặc uống rất ít, liên quan chủ yếu đến rối loạn chuyển hóa.
• Gan nhiễm mỡ do rượu (AFLD - Alcoholic Fatty Liver Disease): phát sinh do sử dụng rượu bia kéo dài và vượt ngưỡng dung nạp của gan.

Mặc dù hai thể này có cơ chế sinh bệnh khác nhau, nhưng đều có khả năng tiến triển thành viêm gan, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan.

Thông tin chuyên sâu từ Mayo Clinic: Mayo Clinic - Fatty Liver Disease

Nguyên nhân gây gan nhiễm mỡ

Nguyên nhân của gan nhiễm mỡ rất đa dạng. Với thể NAFLD, các yếu tố nguy cơ chính thường liên quan đến hội chứng chuyển hóa, bao gồm béo phì, kháng insulin, tăng lipid máu và đái tháo đường type 2. Trong khi đó, thể AFLD liên quan chủ yếu đến việc tiêu thụ rượu ở mức độ cao kéo dài.

Ngoài ra, nhiều yếu tố khác cũng góp phần gây ra tình trạng tích tụ mỡ trong gan, bao gồm:

• Sử dụng một số loại thuốc như corticosteroids, methotrexate, tamoxifen, amiodarone
• Giảm cân quá nhanh hoặc suy dinh dưỡng
• Rối loạn di truyền về chuyển hóa lipid
• Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS)

Các yếu tố này có thể hoạt động độc lập hoặc phối hợp với nhau, làm tăng nguy cơ hình thành và tiến triển gan nhiễm mỡ.

Theo nguồn từ NCBI StatPearls: NCBI - StatPearls: Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Cơ chế bệnh sinh

Tích tụ mỡ trong gan, chủ yếu là dưới dạng triglyceride, không chỉ đơn thuần là hậu quả của rối loạn lipid mà còn là tác nhân khởi đầu cho một loạt phản ứng viêm và tổn thương tế bào gan. Quá trình này thường bắt đầu từ hiện tượng kháng insulin, dẫn đến tăng huy động acid béo tự do từ mô mỡ về gan, thúc đẩy gan tổng hợp triglyceride. $\text{Insulin resistance} \Rightarrow \uparrow \text{FFA flux to liver} \Rightarrow \uparrow \text{TG synthesis}$

Cùng lúc đó, stress oxy hóa gia tăng làm tổn thương ti thể và màng tế bào gan. Các phân tử trung gian viêm như TNF-α, IL-6 được hoạt hóa, gây viêm mô gan mạn tính. Nếu không kiểm soát, phản ứng viêm kéo dài sẽ dẫn đến hoại tử tế bào gan, hình thành mô xơ và cuối cùng là xơ gan không hồi phục.

Dưới đây là bảng tóm tắt các giai đoạn chính trong cơ chế tiến triển gan nhiễm mỡ:

Giai đoạn	Biến đổi chính	Nguy cơ
Tích tụ mỡ	Tăng tổng hợp triglyceride, kháng insulin	Gan nhiễm mỡ đơn thuần
Viêm	Stress oxy hóa, hoạt hóa cytokine	Viêm gan mạn tính (NASH)
Xơ hóa	Tăng sản xuất collagen, chết tế bào gan	Xơ gan, suy gan, ung thư gan

Phân loại gan nhiễm mỡ

Gan nhiễm mỡ được phân loại theo nguyên nhân và mức độ tổn thương mô học. Theo nguyên nhân, gồm hai nhóm lớn:

• Gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD)
• Gan nhiễm mỡ do rượu (AFLD)

Trong NAFLD, còn phân nhỏ thành:

1. NAFL (nonalcoholic fatty liver): chỉ có sự tích tụ mỡ, không viêm hoặc tổn thương tế bào.
2. NASH (nonalcoholic steatohepatitis): có kèm viêm và hoại tử tế bào gan.

Phân biệt giữa NAFL và NASH rất quan trọng, vì NASH mới là dạng có khả năng tiến triển đến xơ gan và ung thư gan. Chẩn đoán chính xác đòi hỏi sinh thiết gan, mặc dù các phương pháp hình ảnh hiện đại và chỉ số sinh học (biomarker) đang được phát triển để thay thế.

Xem chi tiết từ NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases): NIDDK - NAFLD & NASH

Triệu chứng và biểu hiện lâm sàng

Gan nhiễm mỡ thường diễn tiến âm thầm và không có triệu chứng rõ ràng ở giai đoạn đầu. Hầu hết bệnh nhân được phát hiện tình cờ khi làm xét nghiệm máu định kỳ hoặc siêu âm ổ bụng vì lý do khác. Khi bệnh tiến triển, một số biểu hiện có thể xuất hiện như:

• Mệt mỏi kéo dài, dễ mất sức
• Cảm giác nặng hoặc đau âm ỉ vùng hạ sườn phải
• Khó tiêu, chướng bụng, đầy hơi

Trong các trường hợp viêm gan mạn tính hoặc xơ gan, bệnh nhân có thể xuất hiện các dấu hiệu nghiêm trọng hơn như vàng da, cổ trướng, gan to, sao mạch hoặc xuất huyết dưới da. Những biểu hiện này cho thấy gan đã bị tổn thương cấu trúc và chức năng ở mức độ cao.

Chẩn đoán

Việc chẩn đoán gan nhiễm mỡ dựa trên tổng hợp nhiều phương pháp, bao gồm cả xét nghiệm máu, hình ảnh học và, trong một số trường hợp, sinh thiết mô gan. Dưới đây là các kỹ thuật thường dùng:

• Xét nghiệm sinh hóa máu: AST, ALT, GGT, bilirubin
• Siêu âm gan: phát hiện gan sáng, tăng âm
• Elastography (Fibroscan): đo độ xơ hóa của gan
• Sinh thiết gan: tiêu chuẩn vàng để xác định NASH và mức độ viêm/xơ

Một số chỉ số lâm sàng hỗ trợ đánh giá nguy cơ NASH hoặc xơ gan:

Chỉ số	Ý nghĩa	Giá trị bất thường
ALT/AST	Men gan đánh giá tổn thương tế bào gan	ALT > AST trong NAFLD
FIB-4	Dự đoán mức độ xơ hóa	> 2.67: nguy cơ xơ gan cao
CAP score (Fibroscan)	Đo độ nhiễm mỡ bằng sóng siêu âm	> 300 dB/m: gan nhiễm mỡ nặng

Nguồn tham khảo: AASLD Guidelines - NAFLD

Biến chứng

Nếu không được phát hiện và kiểm soát kịp thời, gan nhiễm mỡ có thể tiến triển qua các giai đoạn nặng nề và nguy hiểm hơn. Dưới đây là các biến chứng chính:

• Viêm gan không do rượu (NASH): kèm theo hoại tử và viêm tế bào gan
• Xơ gan: hình thành mô xơ thay thế mô gan lành, dẫn đến suy gan
• Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC): có thể xảy ra ngay cả khi chưa xơ gan hoàn toàn
• Bệnh tim mạch: là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân NAFLD

Ngoài các biến chứng tại gan, gan nhiễm mỡ còn liên quan mật thiết đến các bệnh chuyển hóa khác như:

• Đái tháo đường typ 2
• Tăng huyết áp
• Hội chứng chuyển hóa
• Rối loạn mỡ máu

Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ có NASH cao gấp 2-3 lần so với người bình thường.

Điều trị

Hiện nay chưa có thuốc đặc trị cho NAFLD hoặc NASH được FDA phê duyệt. Chiến lược điều trị chủ yếu là kiểm soát yếu tố nguy cơ và thay đổi lối sống. Đây là biện pháp quan trọng và hiệu quả nhất.

Hướng tiếp cận điều trị bao gồm:

1. Giảm cân: mục tiêu 7-10% cân nặng để cải thiện mô học gan
2. Chế độ ăn lành mạnh: ưu tiên chế độ ăn kiểu Địa Trung Hải (Mediterranean diet)
3. Tập thể dục thường xuyên: ít nhất 150 phút/tuần, kết hợp aerobic và kháng lực

Về mặt dược lý, một số thuốc có thể được sử dụng ở từng trường hợp cụ thể:

• Pioglitazone (nhóm thiazolidinedione): cải thiện viêm và mô học gan ở bệnh nhân NASH có đái tháo đường
• Vitamin E (800 IU/ngày): có thể dùng cho bệnh nhân không bị đái tháo đường, nhưng cần theo dõi tác dụng phụ
• Statin: kiểm soát rối loạn lipid máu, giảm nguy cơ tim mạch

Nguồn tham khảo: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

Phòng ngừa

Phòng ngừa gan nhiễm mỡ hiệu quả dựa vào việc thay đổi lối sống và kiểm soát các yếu tố nguy cơ chuyển hóa. Một số biện pháp phòng ngừa chủ động bao gồm:

• Giữ cân nặng trong giới hạn bình thường (BMI từ 18.5–24.9)
• Không uống rượu hoặc hạn chế đến mức thấp nhất
• Kiểm tra định kỳ men gan, đường huyết và mỡ máu
• Áp dụng chế độ ăn ít đường, ít béo bão hòa, giàu chất xơ và omega-3
• Tăng cường vận động thể chất

Những người có yếu tố nguy cơ cao như béo phì, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa nên được tầm soát định kỳ để phát hiện sớm gan nhiễm mỡ và can thiệp kịp thời.

Xu hướng nghiên cứu và điều trị mới

Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành nhằm tìm ra thuốc điều trị hiệu quả cho NASH. Một số nhóm thuốc mới tiềm năng đang được thử nghiệm bao gồm:

• FXR agonist (ví dụ: obeticholic acid)
• PPAR agonist (ví dụ: elafibranor)
• FGF-21 analogs (ví dụ: pegbelfermin)
• GLP-1 receptor agonists (ví dụ: semaglutide)

Ngoài ra, các phương pháp sử dụng trí tuệ nhân tạo để phân tích hình ảnh siêu âm, MRI và dữ liệu gen đang được phát triển để cá nhân hóa điều trị và tiên lượng nguy cơ tiến triển bệnh. Cũng có nhiều nghiên cứu về vai trò của hệ vi sinh đường ruột trong cơ chế bệnh sinh và điều trị gan nhiễm mỡ.

Nguồn cập nhật từ Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2023): New therapies in NASH